Генетика на приема на храна, телесно тегло и затлъстяване

От няколко десетилетия е ясно, че поддържането на телесното тегло  под генетичен контрол, до голяма степен се дължи на идентифицирането на мутации в мишки, които водят до затлъстяване. Наскоро, сред голямо вълнение, няколко такива гени са клонирани от мишки и хора, и е много вероятно скоро да бъдат идентифицирани допълнителни генетични детерминанти.

Стимулът за разбиране на генетичния контрол върху телесното тегло до голяма степен се дължи на два фактора:

  • Затлъстяването е монументален проблем в развитите страни и привличането за лекарство, което да излекува този проблем, е силно
  • Съществува силна връзка между развитието на затлъстяването в зряла възраст и развитието на други важни заболявания, включително диабет, хипертония и сърдечни заболявания.

Първоначална идентификация на “гените за затлъстяване”

Да се разбере физиологията зад “гените на затлъстяването”, които понастоящем се разследват, ценно е първо да погледнем назад към някои експерименти, проведени през 60-те години с помощта на парабиотични мишки. Техниката на парабиоза, която рядко се използва днес, включва правенето на разрез по страничния аспект на две животни, след което ги зашива заедно, за да образуват парабиотична двойка. Основната полза от тази техника е, че тя обединява съдовата система на двете животни, което позволява обмена на кръвни молекули.

Преди много години генетиците идентифицираха в мишки две рецесивни мутации, които, ако са хомозиготни, накарали мишките да станат много затлъстели. Двата гена бяха наречени ob и db. Парабиотичните двойки, конструирани между ob / ob, db / db и нормални мишки, водят до следните наблюдения:

  • Сдвояване на затлъстела ob / ob мишка с нормална мишка: ob / ob мишката е загубила тегло
  • Сдвояване на затлъстяла мишка db / db с нормална мишка: нормалната мишка спря да яде и отслабна
  • Сдвояване на затлъстела ob / ob мишка с затлъстяла db / db мишка: ob / ob мишката спря да яде и отслабна, докато db / db мишката не беше засегната.
  • Допълнителен експеримент показа, че когато една от двойка нормални мишки-парабиотици е препълнена, нейният “близнак” губи тегло.

Тези наблюдения са в съответствие с идеята, че се произвежда хормон на   ситост, вероятно об генен продукт, който се свързва с рецепторите, вероятно  генния продукт db, в хипоталамуса и потиска глада. Неотдавна беше получена значителна подкрепа за този модел чрез клониране на ob и db гените от няколко вида. Генът ob кодира хормона лептин и db гена рецептор на лептин.Лептинът се секретира от мастните клетки и има двойна активност за намаляване на приема на храна и увеличаване на метаболизма, което прави старата “липостатична теория” за контрол на приема на храна много привлекателна.

Гените, участващи в поддържането на телесното тегло

Ясно е, че лептинът и неговият рецептор са само две от това, което може да се окаже голям брой гени, които са важни генетични детерминанти в контрола на телесното тегло и патогенезата на затлъстяването. Някои от другите гени и генни продукти, идентифицирани досега, които участват в контрола на приема на храна и телесното тегло, включват:

  • Невропептид Y се синтезира в много области на мозъка и е мощен стимулатор на хранителното поведение. Лептинът потиска подаването отчасти чрез инхибиране на експресията на невропептид Y.
  • Меланокортинитезасягат някои хипоталамусни неврони и потискат хранителното поведение. Насочените прекъсвания на рецептора на меланокортин-4 в мишки са свързани с развитието на затлъстяване.
  • Карбоксипептидаза Е (мастен ген) е ензимът, необходим за протеолитично обработване на проинсулин и може би други хормони като невропептид Y. Мишките с мутации в този ген постепенно стават затлъстели, тъй като стареят, и развиват хипергликемия, която може да бъде потисната чрез лечение с инсулин.
  • Митохондриални несвързващи протеини са открити за първи път в кафява мазнина, и впоследствие идентифицирани в белите мазнини и мускулните клетки. Те позволяват на митохондриите в тези клетки да отделят оксидативното фосфорилиране, което “късо съединява” протонния градиент през вътрешната мембрана, което води до намалено производство на АТФ, но генерира топлина (нехибрираща термогенеза). Някои изследвания показват, че те могат да играят важна роля в разхода на енергия и по този начин на телесното тегло при човека и други незрели животни.
  • Бета-адренергичните рецептори присъстват върху кафява мазнина и може би бяла мазнина. Свързването на норепинефрин с този рецептор върху мастните клетки води до повишена транскрипция на митохондриалния разцепващ се протеин, което позволява повишено производство на топлина чрез хидролиза на мастни киселини. Наскоро беше съобщено, че някои мутации в този ген предразполагат хората да станат затлъстели и да развият диабет преди средна възраст.
  • Tubby протеин, заедно с tubby-свързани протеини, се предполага, транскрипционни фактори. Tubby протеинът е силно изразен в паравентрикуларното ядро на хипоталамуса и в други области на мозъка. Мишки с естествено срещащи се или конструирани мутации в tubby гена показват началото на затлъстяване при възрастни, но засегнатите механизми не са известни.

Препратки и рецензии

  • Comuzzie AG and Allison DB: Търсенето на човешки гени за затлъстяване. Science 280:1374, 1998.
  • Gura T: Разцепващите се протеини осигуряват нов ключ към причините за затлъстяването. Science 280:1369, 1998.
  • Martin RJ, White BD, Hulsey MG: Регулирането на телесното тегло. Amer Scientist 79:528-541, 1991. [преглед на експерименти с парабиоза и контрол на приема на храна като цяло]
  • Naggart JK, Fricker LD, Varlomov O, etc: Хиперпроинсулинемия при затлъстели мазнини / мазнини мишки, свързани с мутация на карбоксипептидаза Е, която намалява ензимната активност.
  • Santagata S, Boggon TJ, Baird CL, etc: G-протеин сигнализиране през туби протеини. Science 292:2041-2050, 2001.
  • Wolf G: Нов разцепващ се протеин: потенциален компонент на системата за регулиране на телесното тегло. Nutrition Reviews. 55:178, 1997.
  • Woods SC, Seeley RJ, Porte D, Schwartz MW: Сигнали, които регулират приема на храна и енергийната хомеостаза. Science 280:1378, 1998.

Изпращане на коментари до [email protected]

Translated by Aleksandar Damyan 
Read the original page here.